LSD bol prvýkrát syntetizovaný švajčiarskym chemikom Albertom Hofmannom v roku 1938 z kyseliny lysergovej pomocou obilnej huby v snahe vyvinúť nové analeptikum. Hofmann objavil jeho notoricky známe účinky po tom, čo neúmyselne vstrebal cez pokožku pomerne veľké množstvo. Následne LSD vzbudilo výnimočný záujem o psychiatriu v 50. a začiatkom 60. rokov, pričom Sandoz ho distribuoval výskumníkom v snahe nájsť predajné využitie.
Psychoterapiu s pomocou LSD praktizovali v 50. a 60. rokoch psychiatri so sľubnými výsledkami pri liečbe stavov, ako je alkoholizmus. LSD a ďalšie psychedeliká sa stali synonymom protikultúrneho hnutia, ktoré viedlo k tomu, že LSD bolo vnímané ako hrozba pre americkú administratívu a následne bolo v roku 1968 označené ako látka zo zoznamu I.
